引言：是药理学的药代动力学部分的笔记噢
# 药物的体内过程
# 药物的跨膜转运及药物转运体
- 药物的转运方式
- 药物转运体
# Q：药物转运的方式有哪些？各有何特点。
A：药物的转运方式有被动转运（简单扩散、易化扩散）；主动转运（原发性、继发性主动转运）；膜动转运（胞饮、胞吐）。
载体转运包括主动转运和易化扩散，膜动转运包括胞饮和胞吐。
- 简单扩散：顺浓度差，不消耗能量，不需要载体，无饱和现象和竞争抑制现象。
- 易化扩散：顺浓度差，不消耗能量，需要载体，有饱和现象和竞争抑制现象。
- 主动转运：可逆浓度差，消耗能量，需要载体，有饱和现象和竞争抑制现象。
# Q：常见的影响简单扩散的因素有哪些？
A：常见影响简单扩散的因素有:
- 膜两侧浓度差：当药物在浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散时，浓度差越大，扩散速度越快。当膜两侧药物浓度相同时，浓度差为零，扩散即停止；
- 药物的脂溶性：是每个药物固有的一种特性，常用油 / 水分配系数（药物在有机溶媒中的溶解度 / 药物在水中的溶解度）表示，油 / 水分配系数越大，药物在脂质生物膜中溶入越多，扩散也快；
- 药物的解离度：大多数药物都是弱酸性或弱碱性的解离型分子，在溶液中，都以非解离型（分子型）和解离型（离子型）两种形式存在。通常只有非解离型才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离型一般较难通过，被限制在膜的一侧，称其为离子障（ ion trapping）现象；
- 药物所在环境的 pH，药物在体液中的解离度还取决于药物所在体液的 pH。
# Q：简述药物主动转运与被动转运的特点。
A：
- 被动转运属于药物分子的扩散性跨膜转运，顺浓度梯度转运，不耗能，无饱和性，无竞争性抑制。
- 主动转运是依赖载体及需能的跨膜转运，与膜两侧的浓度差无关，有饱和性，存在竞争性抑制。
# Q：影响药物经被动转运吸收的主要因素有哪些？
A：
- 脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收。水溶性药物单纯经被动扩散不易被吸收，但如果能经主动转运机制吸收，如经转运体转运，则易被吸收。如临床上水溶性 β 内酰胺类抗生素是因为其可经胃肠道 PEPT1 转运体主动转运而易被吸收。
- 解离度、液体环境的 pH 值：弱酸性药物在碱性环境下解离度大，不易被吸收，因此临床上如遇弱酸性药物中毒，应该采用弱碱性药物碱化尿液，减少弱酸性药物的重吸收，促进其排泄而解毒。液体环境的 pH 值与药物解离度有密切关系。
- 分子量：吸收与药物的分子量有关。分子量大的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物可以自由通过生物膜的膜孔扩散而被吸收。分子量大，尽管是脂溶性药物，吸收也受限。
- 药物在膜两侧的浓度差：浓度差越大，越有利于扩散。
- 膜的通透性。
# Q：原发性主动转运的特点是？
A：
- 转运体为非对称性，并具有与 ATP 结合的专属性结构区域；
- 将酶反应（ATP 分解为 ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体的构象改变来单向转运离子。如小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜存在的 Na+，K+-ATPase（钠钾泵）介导的离子转运、P 糖蛋白（P- glycoprotein，P-gp）等转运体介导的药物转运为原发性主动转运。
# 药物的吸收及给药途径
# Q：影响药物吸收的因素有哪些？
A：药物吸收的速度和程度可受药物的理化性质（包括药物剂型）、给药途径、首关消除，以及吸收环境的影响。
- 药物的理化性质：
- 脂溶性
- 解离度
- 分子量
- 给药途径：
- 消化道内吸收：口服给药、舌下给药、直肠给药
- 消化道外吸收
# Q：影响药物经肠道吸收的因素有？
A：
- 药物方面：药物的理化性质（脂溶性解离度分子量等）剂型（包括药物粒径的大小、赋形剂种类等）等因素均能影响药物的吸收。
- 机体方面：
- 胃肠内 pH: 胃内容物的 pH 为 1.0~3.0，肠内容物的 pH 为 4.8~8.2，胃肠 pH 决定胃肠道中非解离型的药量。弱酸性药物对乙酰氨基酚基本以非解离型存在，易在胃吸收，而弱碱性药物如地西泮或麻黄碱在胃中大部分以离子型存在，不易被胃吸收，但易从小肠吸收。
- 胃排空速度和肠蠕动：胃排空以及肠蠕动的快慢能显著影响药物在小肠的吸收。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，与胃黏膜接触机会和接触面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。由于大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需时间缩短，有利于药物在小肠吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠黏膜接触，使药物吸收增加。
- 胃肠内容物：胃肠中食物可使多数药物的吸收减少，这可能与食物稀释、吸附药物或延缓胃排空有关。
- 首关效应。
- 药物转运体。
# Q：简述临床常用的给药途径及影响口服给药吸收的因素？
A：临床常用的给药途径有：胃肠道给药（有：口服给药、直肠给药和舌下给药），肠外给药（有吸入给药和经皮肤给药）和注射给药（有静脉注射、静脉点滴、皮下注射和肌肉注射）等。
影响口服给药吸收的因素：药物的理化性质、药物剂型首过消除和吸收环境等（结合上）。
# 药物的分布及药物与血浆蛋白的结合
# Q：影响药物分布的因素有哪些？
A：
- 血浆蛋白结合率：药物吸收入血后都可不同程度地通过离子键、氢键及范德华力与血浆蛋白结合。结合型药物分子量增大，不易通过生物膜，故不能发挥药理作用。只有非结合型的游离药物才能透过生物膜转运到各组织器官发挥药理作用。
- 体液的 pH 和药物的解离度：在生理情况下，细胞内液 pH 为 7.0，细胞外液 pH 为 7.4，由于弱酸性药物在弱碱性环境下成长解离型多，故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内。因此，弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内，弱碱性药物则相反。改变血液的 pH，可相应改变其原有的分布特点。
- 器官血流量与膜的通透性：肝、肾、脑、肺等高血流量器官，药物分布快且含量较多，皮肤、肌肉等低血流量器官，药物分布慢且含量较少。
- 药物与组织的亲和力：药物与组织的亲和力不同可导致药物在体内选择性分布，某些药物对特殊组织有较高亲和力，可较多分布于这些组织，可导致某些组织中的药物浓度高于血浆药物浓度。
- 药物转运体：药物转运体可影响药物的分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显变化甚至导致临床危象。
- 体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障等可不同程度阻止药物跨膜转运，影响分布。
# Q：与血浆蛋白结合的药物有哪些特点？
A：与血浆蛋白结合的药物药理活性暂时消失。可逆性结合，是药物的暂时 “储存”，有利于药物的吸收及消除。血浆蛋白结合位点有限，可发生两种以上药物竞争结合位点，而使游离药物浓度增加，可能导致药物中毒。
# Q：药物与血浆蛋白结合有何特点？
A：
- 药物：大多数药物在血液中与血浆蛋白（主要是白蛋白）呈一定比例的结合，药物与蛋白质结合后成为结合型药物，其分子增大，水溶性增强，不能通过生物膜而不能透出血管或血脑屏障等到达靶器官和组织，故暂时失去药理活性；同时其也不能到达肝脏不会被代谢，不易通过肾小球滤过而不被排泄，但结合反应是可逆的，结合型与游离型的药物可以互相转变。当游离型的药物被消除后，结合型的药物又可转化为游离型，使药物在血浆中的停留时间延长，作用维持时间延长，因此，一般而言，药物的血浆蛋白结合率愈高，其作用愈弱，但维持时间愈长（t1/2 愈长）。
- 蛋白：蛋白结合有饱和性，当药物浓度达一定量（结合呈饱和）后再增加药物其游离浓度会迅速增加，作用会迅速增强甚至中毒，而且，两种蛋白结合率高的药物同时应用时，彼此之间会发生竞争性置换作用，使被置换的药物游离型增加，从而使其作用或毒性增加，如双香豆素有 99% 蛋白结合率，若同用保泰松，则会使游离型双香豆素迅速升高，抗凝作用明显加强，以致出血不止。
# Q：不同药物竞争同一血浆蛋白而发生置换现象，其后果是什么？
A：被置换药物的游离血药浓度增加导致中毒，或消除加速而不表现游离型药物血药浓度增加。
# Q：pH 值与血浆蛋白对药物相互作用的影响是什么？并举例说明。
A：以 pKa 值为 34 的弱酸性药物为例，在 pH 值为 1.4 的胃液中解离 1%，非解离型药物可以自由扩散通过胃黏膜细胞。如用抗酸药 NaHCO3 将胃液 pH 值提高至碱性，则该药物几乎全部解离，此时在胃中吸收很少。保泰松与血浆蛋白结合率高的药物（如双香豆素）合用，会因竞争血浆蛋白结合部位，从而使血浆中非结合型浓度增高，以致引起出血。
# Q：药物与血浆蛋白结合对药物的作用产生什么影响？
A：药物与血浆蛋白结合对药物的作用产生如下影响:
- 结合型药物暂时贮存在血液中且无药理活性，因为结合型药物的分子质量变大，不能跨膜转运，暂时贮存在血液中，不能到达作用部位发挥药效；
- 药物与血浆蛋白结合具有饱和性，达饱和后，继续增加药物剂量，可使游离药物浓度迅速增加，容易引起毒性反应；
- 存在竞争性置换，现象，药物与血浆蛋白结合的特异性较低，而与药物结合的血浆蛋白结合位点有限，当两个与血浆蛋白均可高度结合的药物同时使用时，两药可能竞争同一蛋白结合部位而发生置换现象，使其中一种或两种游离药物浓度增高，使药理作用增强或中毒，如当抗凝血药华法林与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，使游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成出血。
# Q：举例说明体液 pH 值对弱酸或弱碱性药物转运的影响？
A：弱酸性药物在酸性环境中解离度低，游离型多，脂溶性高，跨膜转运加快；反之减慢。如当弱酸性药物苯巴比妥中毒时，为了加快其排泄可用碳酸氢钠碱化尿液，使其解离度增加，游离型少，脂溶性低，不易通过生物膜而减少其从肾小管的重吸收，排泄加快。
# Q：说明体液 pH 值对弱酸弱碱性药物吸收、排泄的影响？
A：
- pH 对吸收的影响
- 弱酸性药物在酸性环境中，解离少，分子状态多，易于吸收
- 弱酸性药物在碱性环境中，解离多，分子状态少，难于吸收
- 弱碱性药物在碱性环境中，解离少，分子状态多，易于吸收
- 弱碱性药物在酸性环境中，解离多，分子状态少，难于吸收
- pH 对排泄的影响
- 弱酸性药物在酸性环境中，解离少，分子状态多，肾小管重吸收多，排泄减少
- 弱酸性药物在碱性环境中，解离多，分子状态少，肾小管重吸收少，易于排泄
- 弱碱性药物在碱性环境中，解离少，分子状态多，肾小管重吸收多，排泄减少
- 弱碱性药物在酸性环境中，解离多，分子状态少，肾小管重吸收少，易于排泄
# 药物的代谢
# Q：药物转运或消除的常用动力学的类型有哪些？各有何特点 / 零级消除动力学一级消除动力学各有何特点？
A：药物转运或消除的常用动力学的类型有：一级动力学和零级动力学转运或消除。
- 一级动力学转运或消除的特点:
- 药物转运或消除速率与血浆中的药物浓度成正比，即单位时间内消除的百分率相等；
- 单位时间内药物消除的量与血药浓度有关；
- t1/2 固定不变而与药量无关；
- 此时药物的转运或消除一般在机体转运或消除能力的范围内，是药物的主要消除方式；
- 当药物剂量过大时，超过了机体转运或消除的能力，就转为零级动力学；
- 每隔 1 个 t1/2 给药一次，经 5 个 t1/2 后血药浓度达稳态。
- 零级动力学转运或消除的特点:
- 按恒量方式进行，即单位时间内消除的药量相等；
- 单位时间内药物消除的量与血药浓度无关；
- t1/2 可变且与体内药量有关；
- 是体内药量过多，超过了机体转运能力时药物的消除方式，当体内药物减少到机体转运能力范围内时，即药物就转为一级动力学方式消除；
- 时量曲线用普通坐标时为直线，其斜率为 K。
# Q：请说明一级动力学消除与零级动力学消除的差异。
A：一级动力学消除指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。零级动力学消除指药物的转运或消除速率恒定，即不论血药浓度高低，单位时间内转运或消除的药量不变。
# Q：简述血浆半衰期的概念及临床意义。
A：血浆半衰期（t1/2）是指血药浓度下降一半所需要的时间，反映了药物在体内的消除速度，t1/2 长的药物在体内消除缓慢。一般而言，大多数药物的消除是一级动力学消除，所以其 t/2 是固定不变的，也不受血药浓度和给药途径不同的影响。因此，t1/2 是临床上确定某药给药间隔时间和给药量或每天给药次数的主要依据。t1/2 短的药物消除较快，给药间隔时间要短，反之给药间隔时间就应延长。但是，t1/2 在肝肾功能不全的患者身上表现延长，于是应适当延长给药间隔时间或酌情减少药物剂量。另外，t1/2 也有个体差异性，所以临床用药要考虑个体差异因素，用药量或给药间隔时间应及时根据病人的情况进行调整。
# Q：血浆半衰期临床意义有哪些？
A：血浆半衰期（t1/2）即血浆药物浓度下降一半所需的时间。药物消除半衰期的临床意义:
- 根据药物 t1/2 长短可将药物分为短效药、中效药和长效药等，如 t1/2 在 1h 以下为超短效药，t1/2 在 1~4h 为短效药，t1/2 在 4~8h 为中效药，t1/2 在 8~12h 为长效药，t1/2 在 24h 以上为超长效药；
- t1/2 是确定临床给药间隔的重要依据，t1/2 长则给药间隔时间长，t1/2 短则给药间隔时间短；
- 预测药物基本消除的时间，一次给药后经 5 个 t1/2，药物体存量只剩下 3.13%，达到基本消除；
- 预测药物达到稳态血药浓度的时间，连续恒速给药时，约需 5 个 t1/2 达到血药稳态浓度。
# Q：从药物的量效曲线上可以得到哪些与临床用药有关的资料？（临床意义）
A：从药物的量效曲线上可以获知药物的最小有效量、治疗量、效价强度（等效剂量）、治疗指数、安全范围。
# Q：简述药物表观分布容积（Vd）的概念及其药理、临床意义？
A：
- 概念：Vd 是指药物吸收分布达到稳态血药浓度时，按血药浓度（C）与体内药量（D）的比值估计的一种容积（或理论上应占有的体液容积），并不是机体真正的体液容积数值，故称为表观分布容积（单位用 L 表示）。计算公式：Vd（L）= 体内药物总量度（mg）/ 血浆药物浓度（mg/L） =D/C 利用 Vd（L）可求出体内药物 D 的数量，防止蓄积中毒的发生，可推算出某药物欲达血药有效浓度（C）应给的药量。
- 药理意义：表示药物在组织中的分布范围的大小、结合程度的高低。
- 临床意义：Vd 大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液和组织间液，Vd 小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。一般 Vd=3.0L，约等于血浆容量，其数值大小可反映药物在体内的分布状况。
- Vd 一般不受药量（D）的影响而变化，却会受年龄、性别疾病状态等影响。
# Q：请说明肝药酶与药物间的相互作用。
A：肝药酶的活性有限且个体差异很大，也可受到药物的影响。有些药物可使该酶活性增加，称肝药酶诱导剂；有些药物可使该酶活性降低，称肝药酶抑制剂。这些药物通过增强或抑制肝药酶活性，进而影响其他药物的代谢。
# Q：说明肝药酶诱导剂与抑制剂的临床意义。
A：能够增强肝药酶活性的药物称肝药酶诱导剂，能够减弱肝药酶活性的药物称肝药酶抑制剂。当合用药物时，肝药酶诱导剂一般可使药物的效应比单用时减弱，肝药酶抑制剂可使药物效应比单用时增强。肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂还可增强或减弱自身的转化，导致药物效应强弱的变化。
# Q：请说明肝药酶对药物转化的影响。
A：药物的转化依赖于酶的催化，催化酶有两种：专一性酶和非专一性酶，后者为肝微粒体混合功能氧化酶系统，即肝药酶。肝药酶可使脂溶性药物转化为极性较大或解离型代谢物，便于排出体外。
# Q：根据药物对肝微粒体酶系的影响，举例解释连续用药产生的交叉耐受性及停药敏化现象。
A：
- 交叉耐受性：乙醇可诱导药酶，加速同服药物苯巴比妥的代谢，从而产生交叉耐药性。
- 停药敏化现象：连续使用药酶诱导剂苯巴比妥可使抗凝血药双香豆素破坏加速，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。
# Q：简述影响药物转化的主要因素及结果。
A：
- 药酶诱导剂：能增强肝药酶的活性或合成加速，使某些药物的降解加快而出现疗效下降。
- 药酶抑制剂：能抑制肝药酶的活性或合成减慢，使某些药物的转化减慢而血药浓度升高，作用增强甚至引起毒性反应。
- 肝功能状态：肝功能不全或肝脏疾病时，药物代谢转化减慢、减弱，在临床上用药需酌情减量。
# Q：请说明半数有效量与半数致死量的区别。
A：半数有效量与半数致死量均是质反应的量效曲线上的一个特定位点。半数有效量指能引起 50% 实验动物出现阳性反应时的药物剂量；如以死亡为效应，则该剂量称为半数致死量。
# Q：简述受体激动药与拮抗药的异同。
A：受体激动药既有亲和力又有内在活性，它们能与受体结合，激动受体而产生效应。拮抗药只有亲和力而无内在活性，它们能与受体结合，但不能激动受体，还能阻断激动药与受体的结合。
# Q：影响稳态血药浓度高低和波动幅度的主要因素是什么？
A：影响稳态血药浓度髙低的主要因素是用药剂量，剂量加倍，稳态血药浓度也提高一倍。影响其波动幅度的主要因素是一日内给药次数，即每日给药总量相同时，若分用次数越多，每次用量越小，则曲线波动幅度越小。
# Q：影响药物通过细胞膜的因素有哪些？
A：药物通过细胞膜的速度与可利用的细胞膜面积和膜厚度有关，也与药物的解离度、通透系数、药物分子大小有关；体液 pH 值、血流量也可影响药物的跨膜转运速度。
# Q：试述药物生物转化的过程及结果。
A：生物转化分两步进行，第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合。
- 第一步反应使多数药物灭活，但少数例外，反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。
- 第二步与体内物质结合后使药物活性降低并使极性增加。各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的经多步转化生成多个代谢产物，有的完全不变自肾排出。
# Q：药物不良反应有哪些？
A：药物不良反应即与用药目的无关并对病人不利的反应，可分为：副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应、停药反应、特异质反应、三致（致畸、致癌、致突变）。
# Q：从药动学方面论述药物的相互作用。
A：从药动学方面来说，药物的相互作用可能为合用的药物相互影响吸收，竞争与血浆蛋白的结合而影响分布，肝药酶抑制剂或肝药酶诱导剂影响其他药物的代谢转化，影响药物的排泄。
# Q：从药效学方面论述药物的相互作用
A：从药效学方面来说，药物的相互作用可表现为协同作用或拮抗作用。协同作用可以是相加作用、增强作用，或增敏作用；拮抗作用可以是药理性拮抗、生理性拮抗、生化性拮抗、化学性拮抗。
# Q：绝对生物利用度与相对生物利用度有何不同？
A：以口服给药为例：绝对生物利用度 F =（口服等量药物 AUC 静脉注射定量药物 AUC）×100% 。由于药物剂型不同，口服吸收率不同，可以某一制剂为标准与试药比较，称为相对生物利用度，相对生物利用度 F=（试药 AUC/标准药 AUC）×100%
# Q：如何实施负荷剂量给药，以立即达到有效血药浓度抢救危重病人？
A：在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药时采用负荷剂量。 Ass（负荷剂量）=CssVd=1.44t1/2RA（RA 为给药速度） ，可将第一个 t1/2 内静脉滴注量的 1.44 倍在静脉滴注开始时推注入静脉，即可立即达到并维持 Css。
# Q：请设计某药物相对生物利用度的实验方案。
A：
- 选择参比制剂，为临床已用的同一药物；
- 选择符合规定受试志愿者，分为 2 组；
- 测定不同志愿者不同时间的血药浓度；
- 2 周后，轮换受试和参比制剂的志愿者，同上测定血药浓度；
- 计算参比和受试制剂的 AUC；
- 计算 F;
