前言：在这篇观点文章中，我们请四位专家就我们如何实现纳米医学在检测、诊断和治疗癌症患者方面的巨大前景发表意见。
# 摘要
癌症纳米医学领域试图克服传统癌症诊断和治疗的固有缺陷。然而，尽管人们对纳米技术的兴趣激增，而且纳米技术具有诱人的属性，但在临床转化方面仍然存在挑战，使得一些人认为它们尚未达到其真正的潜力。在这篇观点文章中，我们请四位专家就我们如何实现纳米医学在检测、诊断和治疗癌症患者方面的巨大前景发表意见。
# Q：有大量的文献描述了不同的纳米粒子作为潜在的癌症治疗方法，但只有少数的纳米粒子得到了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。为什么会出现这种脱节？
Sangeeta N. Bhatia.：这个问题已经存在多年 —— 而我从根本上不同意它的前提。让我解释一下：让我们扪心自问，随着时间的推移，为患者引入了哪些新方式来应对人类疾病（例如，单克隆抗体、小干扰 RNA (siRNA)、基因疗法、CRISPR），我们永远不会基于单一疾病领域（如癌症）监管批准的时间尺度来判断这些方式的影响。相反，我们广泛地投资于科学和技术，并庆祝经常出人意料的新发现。在美国，单克隆抗体首次被批准用于移植排斥反应，siRNA 被批准用于周围神经疾病和眼睛的基因治疗，CRISPR 临床试验在从血液学到肝脏疾病的多个疾病领域的应用中不断推进。这些新模式已经继续改变了许多医学领域，包括（但不限于）肿瘤学。
如果不出意外的话，COVID-19 大流行告诉我们，对纳米粒子技术的长期投资是非常值得的。几十年的基础科学使我们有能力将 mRNA 包装成含有四种成分的脂质纳米粒子，这些粒子可以被优化设计，大规模生产，被监管机构接受，最终以前所未有的速度作为疫苗提供给病人。在我看来，如果没有纳米技术，我们今天的公共卫生状况会非常不同。我们中的许多人首先设想，纳米粒子将作为 "智能子弹" 递送具有改进的治疗指数的细胞毒性化疗药物，或改善癌症影像成像。今天，我们的设想已经扩大到包括许多新的癌症应用，包括与免疫检查点抑制的协同作用、增强细胞疗法、实现癌症疫苗、术中边缘检测、肿瘤相关分析物的超敏检测等等。虽然已经有一些基于纳米粒子的疗法获得批准，但我们现在正站在一个时刻，纳米粒子现在已经被安全地用于世界各地的数百万人。癌症纳米技术的前景比以往任何时候都更加光明。
Xiaoyuan Chen.：诚然，临床转化的成功并不等同于纳米医学领域的学术产出，因为纳米医学在不明确的毒性和纳米生物相互作用、可重复性和透明度以及纳米粒子制造的复杂性（成本）方面面临着若干科学挑战：
- 不明确的毒性和纳米 - 生物的相互作用。纳米颗粒是复合结构。成分、组装方式、表面、配体、硬度、电荷等都会影响结构的行为。纳米颗粒的复杂性使得确定其潜在的毒性特征变得相当具有挑战性。关于纳米与生物的相互作用，特别是纳米免疫的相互作用，还没有在适当的模型系统中进行研究。
- 可重复性和透明度。确定最佳的物理化学参数对于成功开发治疗性纳米粒子至关重要。然而，由于难以快速、精确和可重复地合成具有不同特性的纳米粒子，确保可重复性和透明度限制了纳米粒子的系统和大规模筛选。
- 纳米粒子制造的复杂性和成本。临床转化的另一个挑战是化学、制造和控制（CMC）的复杂性，以及良好生产规范（GMP）的要求。尽管小分子和生物制品有预定的标准，但纳米医学的要求涉及不同但重叠的规定。尽管前景广阔，但纳米颗粒通常在劳动力和材料支出方面成本很高，而且生产指标很难标准化。
Marina A. Dobrovolskaia.： 这种 "脱节" 是一个生动的例子，说明了以前未试过的技术的临床转化所带来的风险。例如，今天脂质体多柔比星（包括原始品牌产品 Doxil 和它的几个非专利版本）在美国的市场规模超过 10 亿美元，而 2028 年全球市场的预测是 21 亿美元，年复合增长率为 8%。所有脂质体药物的全球市场也在以 12.8% 的复合年增长率增长。但这种成功的历史背景是复杂的。在 20 世纪 80 年代初，当脂质体技术被提出用于药物输送时，最初的科学前景吸引了大制药公司的注意，投资者蜂拥而至。正如 1990 年《纽约时报》的一篇文章所描述的那样，这项技术的出现在 9 年后引起了巨大的失望，因为 "它没有引发它应该引发的奇迹"。临床转化活动的停滞不前，使得许多工业参与者离开了这个领域。而后花了 10-20 年的时间，该技术才成熟到足以进入下一个增长阶段，两种脂质体癌症纳米药物 Vyxeos 和 Onivyde 的批准就是例证。
类似的故事在每一项新技术中都一次又一次地重复。仅举几例，在 1990 年用 mRNA 作为蛋白质疗法的想法进行了初步的概念证明后，该技术被搁置到 2020 年，直到最近随着 COVID-19 疫苗的成功使用才再次获得赏识。同样，siRNA 技术也在试验中度过了 20 多年，直到 Alnylam 制药公司最终在 2018 年推出了他们的第一个产品 patisiran（一种针对 TTR 的 siRNA，TTR 编码 transthyretin，是一种运输蛋白），并获得美国食品和药物管理局的批准。随后，另外两个产品 -- 吉沃西兰（靶向 5- 氨基乙酰丙酸合成酶 1（ALAS1））和鲁马西兰（靶向 2- 羟基酸氧化酶 1（HAO1））-- 都在第一个 siRNA 产品获得批准后的短短几年内获得批准。我故意用 mRNA 和 siRNA 技术作为例子，因为利用这些技术的产品的成功归功于纳米技术，特别是用于传递的脂质纳米颗粒和脂质纳米复合物。
除了每项新技术转化为可行的药物产品所需的大量科学知识、仪器和表征方法外，开发还受到高成本、监管漏洞、投资者的不确定性和来自社会的阻碍，这些因素共同创造了所谓的 "死亡之谷"。技术越复杂，将其推向临床所需的时间就越长，成本就越高。例如，patisiran 从实验室到临床的 20 年旅程的成本约为 25 亿美元 。mRNA COVID-19 疫苗的曲折故事进一步证明了将新技术转化为临床疗法在理智与情感上的困难之处。因此，这种 "脱节" 告诉我们，对新技术要有更多的耐心，不要期望过早，要欣赏和尊重意见的多元性以及公众对新技术认知的不协调。
Twan Lammers.：问题中的 “少数” 是不正确的。超过 15 种癌症纳米药物获得了监管部门的批准，这与批准的抗体 - 药物结合物的数量相当。在这方面值得注意的是，对癌症纳米药物翻译的批评比对抗体药物结合物的批评多得多。这种不一致可能是由于这样一个事实，即每月有数千篇关于新型纳米药物的论文，通常是在高影响因子（材料科学，而不是癌症）的期刊上发表，并强烈声明要改善 "高悬的果实" 恶性肿瘤的治疗，如胶质母细胞瘤和胰腺癌。相反，关于新型抗体 - 药物结合物的论文要少得多，而且往往是在影响因子不太高的期刊上，涉及不太难治疗的癌症，而且呼声也不太强烈。
非纳米医学抗癌药物比纳米医学制剂对临床癌症治疗的影响更大，其中一个主要原因是前者更容易获得用于病人分型的生物标志物，这有助于其临床方面的成功。通过组织病理学评估肿瘤活检样本中受体的过度表达，用抗体治疗的病人可以相当容易地进行分型。对于纳米药物来说，病人的分型要复杂得多，特别是在配方不针对某种受体的情况下。基于无创正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射断层扫描（SPECT）的纳米药物肿瘤靶向评估似乎是这方面的首选策略，但这不是很实用，也不具有成本和时间效率。因此，为了促进传统的肿瘤靶向纳米药物的转化，目前的一个关键挑战是确立简单明了的生物标志物，用于病人分型，例如基于肿瘤组织或液体活检。
# Q：纳米技术是否有机会在癌症检测和诊断中发挥关键作用？
S.N.B.：癌症检测的一个基本挑战是在早期阶段诊断出致命的癌症（也就是说，不是可能死于癌症，而是会死于癌症），这时的干预可以对结果产生最大有益影响。这一挑战的核心是我们对不同组织中的早期癌症发病机制的理解仍处于萌芽状态。同时，通过临床影像学或分子方法的检测，估计在肿瘤开始后的十几年内仍无法检测到肿瘤（敏感性问题）。同样重要的是特异性问题（识别致命的癌症，同时尽量减少假阳性结果）。所有这些都必须发生在一个巨大的信号景观中，这些信号来自于正常的人类生物学，在异质人群中存在着自然变化。纳米技术可以放大信号以提高灵敏度，通过复用来提高特异性，并利用人工智能来精确地提前识别致命的癌症。
值得注意的是，许多最令人振奋的新兴分析指标本身就是纳米颗粒，如循环肿瘤 DNA 存在以 11 纳米的核糖体血源颗粒，以及细胞外囊泡如外泌体的形式，并被被设计为释放纳米级分析物的 "合成生物学标志物"。因此，我们在纳米技术领域建立的纳米级材料特性和分析基础设施的基础知识，已经准备好用于癌症检测和诊断。
全球大多数癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。应对这一新兴挑战的基础设施刚刚建立，从一开始就整合定制的创新技术可能会提供一个机会，以超越当前基础设施密集型的模式（例如，粪便测试而不是结肠镜检查、床旁检查纸质测试而不是实验室测试）。全球肿瘤学是纳米技术扩大影响的一个巨大机会。
X.C.：是的，纳米结构具有小分子可能不具备的独特功能。如果设计得当，纳米配方和纳米技术可以应用于体外生物标志物的高灵敏度和高特异性检测，以及体内生物事件的非侵入性多模式成像。
- 用于体外诊断的纳米技术。纳米技术具有高选择性和高灵敏度，并能对多个目标进行同时测量。生物传感器可以用纳米颗粒和纳米材料进行改进，以提供特定的靶向性。此外，纳米颗粒的使用提供了更大的表面与体积比，这使得纳米生物传感器在检测循环肿瘤细胞、蛋白质、核酸等方面具有高度敏感性。量子点（是胶体荧光半导体纳米晶体）、金纳米粒子和聚合物点（是 π 结合的有机聚合物）是临床前和临床上常用于诊断癌症的三种纳米粒子探针。
- 用于体内成像的纳米技术。纳米粒子探针可以通过主动和 / 或被动靶向在肿瘤组织中优先积累，从而允许在体内对癌症进行成像和诊断。例如，放射性标记的纳米粒子独特地适合于前哨淋巴结的 PET 或 SPECT 制图。T2 加权磁共振成像（MRI）探针大多是氧化铁纳米粒子。对于造影剂增强超声，微泡（含有气体并充满造影剂的球体）和纳米泡已大大改善了超声图像的分辨率和灵敏度。具有多种功能的纳米粒子也可以应用于多模态成像，而小分子不可能做到这一点。
M.A.D.：纳米技术为癌症检测和诊断提供了许多机会。我最喜欢的一点是，纳米粒子能够将诊断方法的灵敏度转移到其他方式难以达到的飞克级水平。不幸的是，由于缺乏临床上可接受的生物标志物，在如此低的水平上对疾病发出可靠的信号的奇妙特性还没有找到其广泛的应用面。
自 2005 年纳米技术表征实验室（NCL）检测级联启动以来的 17 年中，我们注意到诊断成像剂的数量逐渐减少，提交给 NCL 表征的大多数材料是治疗剂和疫苗。这一趋势与美国国家癌症研究所（NCI）的经验完全一致，该研究所观察到癌症成像剂的申请也有类似的下降。纳米药物相对于诊断剂占主导地位的原因尚不完全清楚，但其中包括实现选择性组织定位的挑战；在组织中的积累和持久性；固有的毒性；更高的临床试验安全标准；以及较低的整体投资回报。
T. L .：绝对是这样。但 20-200 纳米的多功能纳米颗粒用于多模态功能和分子成像就不是这样了。虽然这个尺寸范围内的纳米粒子通常具有较长的循环时间，但它们不需要用于血管和灌注成像，因为有多种临床批准的血管成像替代品。当旨在对癌细胞上过量表达的受体进行分子成像时，纳米粒子的长循环时间和它们在肿瘤中被动积累的倾向对它们不利，并容易导致假阳性。对于肿瘤和转移的定位，纳米粒子无法与现有的 MRI、计算机断层扫描（CT）、超声波和 PET 探针和方案竞争，特别是由于纳米粒子肿瘤积累的高度可变性，这将导致假阴性。
有几个例外情况，与肿瘤边缘、前哨淋巴结和淋巴结转移的检测有关。金纳米粒子和 pH 响应的荧光胶束已被证明可以分别通过表面增强拉曼光谱和术中光学成像来促进肿瘤的划分和转移病灶的定位。肿瘤周围注射的 99mTc 标记的硫和白蛋白胶体，其大小为 6-600 纳米，在核医学中常规用于前哨淋巴结的定位。另外，静脉注射尺寸为 20-40 纳米的铁氧体 -10 氧化铁纳米颗粒在检测前列腺癌患者的小淋巴结转移方面也显示出良好的效果。
除了体内成像，预计未来几年在开发纳米技术材料和方法方面将取得重大进展，以提高体外诊断工具的灵敏度和特异性，使其能够在极低浓度的体液或组织标本中检测细胞、蛋白质或核酸。同时，将越来越多地建立起从液体和肿瘤组织活检中提取和分析内源性纳米粒子（如外泌体、微粒子和凋亡体；统称为细胞外囊泡）的技术，以便将其中包含的信息用于诊断目的，如癌症筛查、分期、疗法选择和治疗监测。
# Q：如何提高纳米药物的递送效率？
S.N.B.：过去十年的大量工作有助于阐明纳米粒子到达目的地的过程；从在血液中形成蛋白冕到克服随后在器官、组织、细胞和亚细胞水平的生理障碍。这种改进的经验为新一代的靶向技术提供了信息，以加强与特定组织和细胞群的结合；例如，利用血清对脂蛋白的吸收来靶向肝脏；内源性的贩运过程，如白蛋白搭便车来增加在淋巴结的积累；或其他生物启发过程，如用肽来装饰纳米粒子，利用类似病毒的主动运输途径来深入到肿瘤组织。为了补充这些生物启发的方法，还建立了纳米粒子药物输送系统的无偏见模型。例如，通过 DNA 条形码系统对大型纳米粒子库进行高通量组合筛选，可以在体内进行快速的功能筛选，并且已经设计出通用的配方策略来系统地改变纳米粒子的输送行为。因此，基于进化赢家的合理设计和利用高通量科学和数据分析的无偏见方法都提供了改善纳米粒子输送到感兴趣部位的途径。
X.C.：为了改善纳米粒子的输送，我们需要更好地了解纳米粒子在不同给药途径后在体内的行程。过去，我们过分强调了肿瘤血管渗漏的概念和所谓的增强渗透性和保留（EPR）效应。这在临床前异种移植模型中往往效果很好，但在临床上却不一定。纳米制剂将在血液中循环，外渗到间质空间，穿透肿瘤微环境，与肿瘤细胞上的靶点结合，内化到细胞内，释放货物，最后发挥作用，杀死感兴趣的细胞或阻碍其功能。这个过程的每一步都可以在设计纳米配方时加以考虑，以改善传递，减少不必要的网状内皮系统的吸收，使其更安全并达到更有效的治疗结果。
例如，可以根据病人的肿瘤被动积累纳米药物的倾向对病人进行分层（例如，通过使用纳米颗粒的对比增强 MRI）。此外，纳米药物可以被制成智能配方，在外部（如温度、磁力、光和 X 射线）或内部（如 pH 值和酶）的刺激下，在尺寸、电荷、形状等方面发生变化，从而更有效地输送肿瘤。纳米药物还可以被设计成不仅针对肿瘤细胞，而且针对肿瘤微环境中的各种基质成分，以调节免疫系统识别癌细胞，或针对并增强肿瘤浸润的骨髓细胞。在某些应用中，纳米药物如癌症纳米疫苗可以被设计为局部给药（例如，通过局部或肌肉注射途径），这可以大大减少脱靶效应。我们还可以进一步改进封装和靶向策略，以最大限度地将药物或药物组合送到肿瘤区域。
M.A.D.：改善药物输送的关键是了解纳米粒子物理化学特性和所需的生物反应类型之间的关系。尽管在这个方向上已经取得了很多成果，但由于纳米粒子结构的复杂性和目前纳米粒子物理化学表征方法的局限性，许多领域仍然不清楚。这一领域的重要障碍是，并非所有的物理化学表征方法和表征框架都适用于所有的纳米粒子类型。此外，用一种纳米载体成功地传递一种药物并不等于成功地传递另一种药物。配方科学家的一个梦想是有一种计算机算法，它可以利用活性药物成分（API）的结构和关于递送目标部位的信息，并选择具有最佳特性的纳米粒子载体来实现这种递送。目前正在进行许多生物信息学的尝试，但据我所知，到目前为止，没有一个是广泛适用于所有类型的药物和所有类型的纳米载体。
另一个重要的问题是，根据最近的一项研究，女性的月经周期极大地改变了纳米粒子配制的药物对体内不同位置肿瘤的输送。因此，另一种改善递送的方法是推进对生物过程（如昼夜节律和荷尔蒙波动）如何影响纳米粒子药代动力学、疗效和安全性的基本认识。
T. L .：我们必须认识到，临床上使用的几种药物递送平台，特别是抗体（即自然界自己的靶向载体）和 PEG 化脂质体，已经具有非常好的肿瘤靶向能力。如果在某些病人身上，用这种制剂进行肿瘤靶向治疗效果不佳，那么这通常不是由于递送系统的原因，而是由于肿瘤特有的病理生理限制，如肿瘤灌注不良和基质密度高。
有多种方法可以改善纳米粒子对肿瘤的输送。其中包括药理学和物理学方法，使用系统管理的药剂来诱导血管正常化或基质重塑，以及局部应用的辅助治疗，如热疗、放疗和超声波。后者的缺点是它们受限于局部，因此对转移的情况帮助不大。一般来说，引流治疗的缺点是几乎不可能无创地、定量地和重复地监测病人体内的肿瘤导向药物输送。因此，我们通常不知道肿瘤导向的药物输送究竟有多好或多坏，我们将不得不想出一些方法来合理化哪种药物或物理联合治疗可能在哪种剂量下对哪位病人的哪种肿瘤有效。
在改善纳米粒子对肿瘤的递送方面，一个重要的误解与 "主动" 靶向的附加值有关。人们似乎没有意识到，主动配体介导的靶向在很大程度上取决于被动靶向原则，特别是较长的纳米粒子循环时间、高效的肿瘤灌注、高的肿瘤血管渗透性和适当的肿瘤组织渗透。这些原则都没有从靶向配体的存在中获益，其中一些甚至可能会受到影响；例如，由于更快速的吞噬细胞捕获而导致较短的循环时间，或者由于结合点障碍的存在而导致较低的肿瘤穿透效率。主动靶向后可能发生的变化是，癌细胞的摄取（相对于肿瘤相关的巨噬细胞的主要摄取）和肿瘤的保留增加了一些，但肯定不会是大量的。因此，主动靶向不应被用来加强整体的肿瘤导向药物输送，而是作为一种手段来确保肿瘤中特定细胞的摄取。当考虑使用纳米粒子进行抗肿瘤基因的 siRNA 治疗时，主动靶向可能是必须的，因为 siRNA 确实需要被送入癌细胞。这与小分子药物递送不同，例如脂质体多柔比星，在肿瘤相关巨噬细胞的主要吸收和处理下，它将被邻近的癌细胞利用。
在癌症（纳米）免疫治疗的时代，我们进一步认识到，对肿瘤和肿瘤细胞的靶向传递并不是必须的。使用纳米粒子向脾脏中的抗原呈递细胞或骨髓中的骨髓祖细胞输送免疫调节剂，至少也是同样有前途的。这是比较容易实现的，因为它针对的是具有天然的纳米粒子积累倾向的组织，因此受纳米粒子肿瘤靶向异质性的相关问题要小得多。
# Q：与传统药物相比，纳米疗法有哪些优势？
S.N.B.：在生物尺度上操纵和调整纳米材料的能力对于克服许多治疗方式的生理障碍至关重要，遗传药物尤其如此（例如，基因组编辑、质粒编辑和 RNA 疗法）。从血液到目标细胞，再到这些疗法发挥作用的亚细胞区间，在体内的贩运是一个需要 “领路人” 的障碍赛。无论是通过控制理化表面特性、结构还是亲和基团，克服这一障碍是纳米技术的超能力。
X.C.：与传统药物相比，纳米治疗剂有大量的优势。纳米技术已被应用于提高可吸收性。纳米医学也适用于那些吸收过快，在治疗有效之前就作为废物从体内清除的药物。此外，纳米医学的活性成分的控制释放可以增加药物在体内保持活性的时间。
纳米技术还提供了直接和有选择地针对癌细胞进行化疗的手段，指导肿瘤的手术切除，并提高基于辐射和其他当前治疗方式的疗效。所有这些都可以减少患者的毒性风险，提高延长生存期的可能性。
用于癌症治疗的纳米技术研究超出了药物输送的范围，扩展到创造只有通过使用纳米材料特性才能获得的新疗法。尽管与细胞相比，纳米颗粒很小，但它大到足以封装许多小分子化合物，这些化合物可以是多种类型。同时，纳米粒子相对较大的表面积可以被配体功能化，包括小分子、DNA 或 RNA 链、肽、诱导剂或抗体。这些配体可用于治疗效果或指导纳米粒子在体内的命运。这些特性使联合给药、多模式治疗和联合治疗与诊断行动成为可能，这被称为 "诊断治疗学"。纳米粒子的物理特性，如能量吸收和再辐射，也可用于破坏病变组织，如激光消融和热疗应用。
创新的纳米粒子包装和 API 的综合开发也将使人们能够探索更广泛的活性成分，不再局限于那些具有可接受的药代动力学或生物相容性的成分。此外，纳米粒子的免疫原性装载和表面涂层正在被研究，作为传统放疗和化疗的辅助手段以及独立的治疗方法。这方面的创新策略包括将纳米颗粒设计成人工抗原呈递细胞和免疫刺激因子的体内储存库，利用纳米结构来实现持续的抗肿瘤活性。
M.A.D.：有许多优点，包括但不限于改善疏水性药物的溶解度，延长循环和控制释放，定向给药，API 稳定和保护免受单核吞噬细胞的快速清除。作为一个专注于药物安全的科学家，我想集中精力减少毒性。例如，对以 Cremophor EL 为基础的原本高效的抗癌药物紫杉醇（Taxol）的超敏反应，是患者改用基于纳米白蛋白的制剂 Abraxane 的首要原因。同样，减少心脏毒性也使脂质体多柔比星（Doxil）比其传统配方的阿霉素更成功。重组细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）的最大耐受剂量（MTD）是 200μg m-2，但 PEG 化金纳米粒子配方的 TNF 以三倍的高剂量（600μg m-2）成功通过了 I 期临床试验，而没有达到 MTD。
T. L .：传统上，纳米治疗剂的开发是为了改善药代动力学特征。通过减少代谢和排泄，纳米制剂延长了药物在血液中的存在，从而增强了它们在肿瘤中的积累能力。同时，纳米制剂通常会减少分布布局，有助于减少药物在健康的非目标组织中的定位。这些特点加在一起，有助于更好地控制副作用，以及 -- 至少在某些情况下 -- 更好的治疗效果。
除了这些传统的激励措施，最近探索的纳米制剂的优势包括 (1) 不仅在 COVID-19 疫苗中，而且在癌症疫苗接种和免疫疗法中，能够有效地保护易变和 / 或免疫原性的货物，如 mRNA；(2) 有控制地与免疫细胞（亚群）接触的倾向，特别是在肿瘤之外，为癌症纳米免疫疗法提供新的机会 (3) 在一个纳米粒子中共同配制多种药物的能力，从而使两种（或更多）药物以最佳比例输送到肿瘤和转移灶，以获得更好的联合治疗效果；以及 (4) 将纳米尺寸的物理特征整合到小分子类似物无法传达的治疗中的可能性，例如用于 磁流体热疗（NanoTherm）或增强放疗反应（ Hensify, AGuIX）。
# Q：我们如何才能更好地进行纳米技术的临床前测试以确保有效性和安全性？
S.N.B.：肿瘤学的临床前测试具有挑战性，这已不是什么秘密。癌症纳米技术也有同样的负担。前进的最佳途径是跨学科和部门的广泛参与，以分享学习成果、数据和模型。在麻省理工学院（MIT）科赫研究所，几位教员共同合作，通过马布尔癌症纳米医学中心启动并维持一个利益共同体。该中心一直是讨论与纳米技术有关的临床转化的所有方面的平台，以及与各机构的基础科学家和临床合作伙伴的接触。最近，我们在该中心与几个行业伙伴一起发起了一项新的倡议 -- 在受纳米医学影响的所有领域实现突破性创新，从药物输送到基因编辑、生物医学成像和诊断。我们接受这样的理念：召集更广泛的专家群体是加速向癌症患者提供安全和有效解决方案的最佳途径。
X.C.：与纳米药物的临床开发有关的关键问题包括生物学挑战、大规模生产、生物相容性和安全性、政府法规以及与当前疗法相比的整体高成本。这些因素会造成重大障碍，限制了纳米配方在市场上的出现，无论它们是否具有治疗效果。
由于大多数纳米材料具有免疫原性，因此有必要进行适当设计的体外和体内研究，进行免疫毒性和血液毒性测试。此外，需要更好地了解免疫系统对纳米颗粒进行靶向给药能力的影响。
在测试纳米配方的肿瘤模型方面，使用皮下异种移植模型是支持实验假说的良好第一步。然而，这种在免疫缺陷小鼠中生长的人工肿瘤模型并不能再现人类癌症的情况。自发的肿瘤模型和具有病人来源的异种移植的人源化小鼠模型将更适合研究所需纳米配方的免疫学副作用和潜在疗效。
成像在基于纳米医学的药物输送系统的临床前评估中可以发挥重要作用，并为其作用机制和治疗效果提供了重要的见解。在临床转化方面，进行适当标记的纳米配方可以在微剂量水平上进行注射，以进行基于纳米医学的药物输送系统的药代动力学、生物分布和靶点累积的 0 期研究，这有助于为标准的剂量递增 I 期研究和更先进的 II/III 期疗效研究铺平道路。
M.A.D.：我建议应用 3M 概念 -- 机制、标志物、模型（mechanisms, markers, models）-- 来改进临床前测试。首先，对传统的研究进行重组和补充，研究的重点是由特定的 API、载体和适应症的常见或预期的毒性引起的 "责任"。这需要了解纳米颗粒和药物毒性的机制，包括单独的和与最终产品相关的毒性。第二，从根本上了解免疫反应的关键要素（如人类白细胞抗原（HLA）类型、模式识别受体（PRRs）、补体和胰蛋白酶）的遗传变异性以及基本条件（如。共同变异性免疫缺陷、哮喘、肥大细胞增多症（一种以肥大细胞异常积聚和激活为特征的罕见疾病）和骨髓增生异常综合征（一种常见的血液学恶性肿瘤））影响身体对同一类型纳米载体的反应。这将有助于基于纳米技术的应用（治疗、诊断和疫苗）的个性化，并通过为每种 "责任" 建立一个可靠的标志物小组来提高其安全性（例如，见最近从使用脂质纳米粒子疫苗中获得的见解）。第三，克服临床前研究中使用的动物模型不能准确再现人类的情况这一普遍观念所带来的障碍。这对于免疫反应来说尤其如此。人源话的小鼠被利用，但成功率有限。另一个的想法是考虑使用归化模型（即环境和免疫学上的 "野生" 小鼠品系），以及在适用时，运用与人类有共同的毒性翻译，但不被广泛接受的模型（例如，预测输液反应的猪）。虽然使用这些模型需要付出更大的成本、复杂性和数据的可变性，但它们可能更真实，因此与人类更相关。
T. L .：标准化是重要的，比较分析是关键。最近有人提出了生物纳米研究标准化的报告准则，但有优点也有缺点。这方面的十亿美元花费的问题是需要在临床前证明什么，以确保在临床上的疗效和安全。对于耐受性和作用机制，需要有令人信服的概念证明，最好是在多个既定的临床前模型系统中进行。在概念上与 NCI-60 人类肿瘤细胞系筛选相类似，实施有关癌症的实验室动物模型系统的标准化小组，在其中对新型（纳米）药物制剂与目前临床标准治疗进行可控的正面比较，将大大有助于在临床前阶段正确确定（纳米）药物的潜力。
具体到纳米药物，重要的是在临床前阶段就需要开始识别生物标志物和开发配套诊断。这已经成为几乎所有其他肿瘤药物的标准，并被证明对过去 10-20 年中进入市场的大多数药物至关重要。然而，值得注意的是，对于癌症纳米药物来说，这一点仍然几乎没有被考虑。
不仅仅是专门针对纳米药物，而是广泛适用于（抗癌）药物的开发 -- 如果学术界和工业界的科学家能更容易地发表和公开讨论失败的原因，将是非常有帮助的。许多高级阶段的临床前和 I-III 期临床试验没有达到预期和终点。然而，这些负面的结果几乎没有被传达，尽管它们有可能提供非常有价值的信息给各种类型的利益相关者。正因为如此，（纳米）药物的开发和临床进展在多个不同方面都明显放缓了。迫切需要采取制度化的措施来弥补透明度和转化方面的差距。
